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表观遗传学浅谈
发布时间:2022-10-13 18:26:04 | 浏览次数:

遗传的另一个奥秘——表观遗传学浅谈

DNA 双螺旋结构发明人、诺贝尔奖获得者 Watson 曾经说过:你可以继承 DNA 序 列之外的一些东西,这正是现代遗传学让我们激动的地方。换言之,环境和成长经历也可能 改变基因。表观遗传学正是要研究这个奥秘。

1、物竞天择or 用进废退

达尔文的自然选择理论在生命科学界得到了广泛的认同。按照达尔文的理论,长颈鹿的脖子之所以长,是因为短颈的无法吃到合适的食物而饿死了,只有长颈的得到了繁衍。现代遗传学的发展同样也证实了达尔文理论的正确性,按中心法则( genetic central dogma )的说法,遗传信息从 DNA 传递给RNA ,再从 RNA 传递给蛋白质,即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从 DNA 传递给 DNA ,即完成DNA的复制过程。通俗来讲, DNA制造RNA ,RNA制造蛋白质,蛋白质反过来协助前两项流程,并协助DNA自我复制,同时蛋白质也是真正形成体内功能的载体。简单来说,DNA是什么样,生物就会按照这个编码长成相应的个体。

但除此之外难道没有另外一种遗传的方式了吗?长颈鹿的脖子之所以长,会不会是因为其祖先代代都努力伸长脖子,从而将这个长脖子遗传了下去?

事实上,挑战中心法则的的现象也在不断涌现:一对同卵双胞胎,拥有近乎 完全一致的遗传信息,但他们一方正常,一方患有红斑狼疮;老鼠的恐惧记忆可以遗传给下一代,甚至下下代;小鼠在闻到以前给予它们父亲 ( 或是祖父 ) 留下电击恐惧感的气味之时,会表现出恐惧;某些特定的行为和生活经历能够被遗传等等。这些现象似乎暗示,除了DNA序列之外,还有其他方式影响着遗传。为此,致力于这类现象的研究产生了一个新的学科 —— 表观遗传学。

表观遗传学,被人们认为是 “ 新遗传学 ” 。简单来讲,就是研究DNA序列不变,但基因表达可遗传的一门遗传学分支学科。自1942奥地利发育生物 学家 Conrad Waddington 首次提出表观遗传学(Epigenetics)概念,表观传学得到了广泛的关注和蓬勃的发展,已经成为生命科学领域的前沿和热点,而应用最为广泛的就是针对表观遗传调控因子进行靶向药物设计,进行新药研发。

2 表观遗传学与创新药物研究

靶向药物设计,就是寻找某种能对表达异常或者功能异常的蛋白进行调控的 小分子药物的过程。药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。关于药物靶点,最为形象的是化学家费舍尔提出了著名的锁匙学说。他认为酶是蛋白质,而蛋白质有一定的空间结构,就像钥匙和锁必须相互配合,酶的结构与反应物的空间结构相互契合就能发生反应,正如 “ 一把钥匙开一把锁 ”。

表观遗传学调控因子正是这种可作为药物靶标的蛋白。表观遗传调控在正常生理状态和病理状态下都起着非常重要的作用。其中包括组织 / 器官再生、X 染色体失活、干细胞分化、基因组印迹以及老化。表观遗传调控因子的异常会导致早期发育失常以及诱发各种疾病,例如各种癌症、免疫系统、内分泌系统、神经系统疾病等。通过对表观遗传调控因子的干预和调控进而对于上述疾病进行研究、预防以及治疗有着广阔的前景。

目前为止,已发现的几类组蛋白表观遗传修饰有乙酰 / 去乙酰化、甲基 / 去甲基化、磷酸 / 去磷酸化、泛素 / 去泛素化等。其中主要研究的组蛋白修饰 包括了最为普遍和多样的甲基化修饰和乙酰化修饰,对应的是去甲基化和去乙酰化修饰。

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组蛋白上的各种共价修饰

修饰的对象包括 DNA 、组蛋白以及其他非组蛋白。同时,这些修饰能够招募 识别修饰位点的识别蛋白,进而招募其他转录因子或可形成具有众多生理功能复 合物,进而进行转录调控。因此,依据各个不同的调控因子的作用机理,研究人 员将其形象的定义为 “ 写入因子 ” ( Writer )、 “ 擦除因子 ”( Eraser )、 “ 识别因子 ” ( reader )。 写入因子在 DNA 或者蛋白上添加修饰的酶,这些修饰包括了甲基化,乙酰化,糖基化,泛素化,磷酸化,氧化(针对蛋白)等。擦除因子顾名思义,就是去除这些修饰的酶。识别因子能够识别这些修饰的蛋白,当这些修饰被识别因 子识别后,能够招募其他转录因子或者和合作蛋白,共同调控体内的生理功能。

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写入因子、擦除因子和识别因子

3 表观遗传学发展机遇

大量研究表明,表观遗传与人类肥胖、糖尿病、过敏反应、心脏病、炎症、肿瘤发生、骨质疏松及衰老有关。相信随着表观遗传学研究的深入,会有更多疾 病可通过表观遗传学进行治疗。

目前还有很多关于表观遗传调控体系的研究仍然需要去不断探索,表观遗传学与传统经典的遗传体系的共同点,差异性,互补性都还未得到合理以及完美的解释。

首先,各个表观遗传调控因子的分子作用机制,调控通路,时间以及空间的 调控体系以及它们在发育过程,正常生理状态和病理状态下的表型尚不完全清楚。 理解和揭示这些调控机理,无论是在基础医学研究领域还是药物研发领域,都有 着重要的意义,为临床研究、诊断、预防以及治疗提供强有力的支撑。

其次,在药物发现领域,基于表观调控因子的小分子抑制剂无论作为化学探 针工具还是用于创新药物的开发,都有着重要的应用意义。最后,表观遗传调控因子的化学探针的发现对于表观遗传学作用机理,转录机制以及其他表型的研究都有着十分积极的促进作用。

西达本胺(Chidamide)作为我国具有自主知识产权的创新药物,是由深圳微芯所研发的新一代 HDAC 抑制剂,也是全球首个亚型选择性 HDAC 抑制剂,2014 年获得中国 CFDA 批准上市用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤。

这极大的鼓舞了我国创新药物的研发。但是总体来讲,大部分的创新药物靶点的 小分子都是由国外制药公司发现,国内还缺乏 1.1 类创新药(国内外都还未上 市销售的新药品)。因此,现在迫切需要我们能够研发出具有自主知识产权的创 新药物。


 
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