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遗传的另一个奥秘——表观遗传学浅谈

DNA 双螺旋结构发明人、诺贝尔奖获得者 Watson 曾经说过：你可以继承 DNA 序 列之外的一些东西，这正是现代遗传学让我们激动的地方。换言之，环境和成长经历也可能 改变基因。表观遗传学正是要研究这个奥秘。

1、物竞天择or 用进废退

达尔文的自然选择理论在生命科学界得到了广泛的认同。按照达尔文的理论，长颈鹿的脖子之所以长，是因为短颈的无法吃到合适的食物而饿死了，只有长颈的得到了繁衍。现代遗传学的发展同样也证实了达尔文理论的正确性，按中心法则（ genetic central dogma ）的说法，遗传信息从 DNA 传递给RNA ，再从 RNA 传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从 DNA 传递给 DNA ，即完成DNA的复制过程。通俗来讲， DNA制造RNA ，RNA制造蛋白质，蛋白质反过来协助前两项流程，并协助DNA自我复制，同时蛋白质也是真正形成体内功能的载体。简单来说，DNA是什么样，生物就会按照这个编码长成相应的个体。

但除此之外难道没有另外一种遗传的方式了吗？长颈鹿的脖子之所以长，会不会是因为其祖先代代都努力伸长脖子，从而将这个长脖子遗传了下去？

事实上，挑战中心法则的的现象也在不断涌现：一对同卵双胞胎，拥有近乎 完全一致的遗传信息，但他们一方正常，一方患有红斑狼疮；老鼠的恐惧记忆可以遗传给下一代，甚至下下代；小鼠在闻到以前给予它们父亲 ( 或是祖父 ) 留下电击恐惧感的气味之时，会表现出恐惧；某些特定的行为和生活经历能够被遗传等等。这些现象似乎暗示，除了DNA序列之外，还有其他方式影响着遗传。为此，致力于这类现象的研究产生了一个新的学科 —— 表观遗传学。

表观遗传学，被人们认为是 “ 新遗传学 ” 。简单来讲，就是研究DNA序列不变，但基因表达可遗传的一门遗传学分支学科。自1942奥地利发育生物 学家 Conrad Waddington 首次提出表观遗传学（Epigenetics）概念，表观传学得到了广泛的关注和蓬勃的发展，已经成为生命科学领域的前沿和热点，而应用最为广泛的就是针对表观遗传调控因子进行靶向药物设计，进行新药研发。

2 表观遗传学与创新药物研究

靶向药物设计，就是寻找某种能对表达异常或者功能异常的蛋白进行调控的 小分子药物的过程。药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。关于药物靶点，最为形象的是化学家费舍尔提出了著名的锁匙学说。他认为酶是蛋白质，而蛋白质有一定的空间结构，就像钥匙和锁必须相互配合，酶的结构与反应物的空间结构相互契合就能发生反应，正如 “ 一把钥匙开一把锁 ”。

表观遗传学调控因子正是这种可作为药物靶标的蛋白。表观遗传调控在正常生理状态和病理状态下都起着非常重要的作用。其中包括组织 / 器官再生、X 染色体失活、干细胞分化、基因组印迹以及老化。表观遗传调控因子的异常会导致早期发育失常以及诱发各种疾病，例如各种癌症、免疫系统、内分泌系统、神经系统疾病等。通过对表观遗传调控因子的干预和调控进而对于上述疾病进行研究、预防以及治疗有着广阔的前景。

目前为止，已发现的几类组蛋白表观遗传修饰有乙酰 / 去乙酰化、甲基 / 去甲基化、磷酸 / 去磷酸化、泛素 / 去泛素化等。其中主要研究的组蛋白修饰 包括了最为普遍和多样的甲基化修饰和乙酰化修饰，对应的是去甲基化和去乙酰化修饰。

组蛋白上的各种共价修饰

修饰的对象包括 DNA 、组蛋白以及其他非组蛋白。同时，这些修饰能够招募 识别修饰位点的识别蛋白，进而招募其他转录因子或可形成具有众多生理功能复 合物，进而进行转录调控。因此，依据各个不同的调控因子的作用机理，研究人 员将其形象的定义为 “ 写入因子 ” （ Writer ）、 “ 擦除因子 ”（ Eraser ）、 “ 识别因子 ” （ reader ）。 写入因子在 DNA 或者蛋白上添加修饰的酶，这些修饰包括了甲基化，乙酰化，糖基化，泛素化，磷酸化，氧化（针对蛋白）等。擦除因子顾名思义，就是去除这些修饰的酶。识别因子能够识别这些修饰的蛋白，当这些修饰被识别因 子识别后，能够招募其他转录因子或者和合作蛋白，共同调控体内的生理功能。

写入因子、擦除因子和识别因子

3 表观遗传学发展机遇

大量研究表明，表观遗传与人类肥胖、糖尿病、过敏反应、心脏病、炎症、肿瘤发生、骨质疏松及衰老有关。相信随着表观遗传学研究的深入，会有更多疾 病可通过表观遗传学进行治疗。

目前还有很多关于表观遗传调控体系的研究仍然需要去不断探索，表观遗传学与传统经典的遗传体系的共同点，差异性，互补性都还未得到合理以及完美的解释。

首先，各个表观遗传调控因子的分子作用机制，调控通路，时间以及空间的 调控体系以及它们在发育过程，正常生理状态和病理状态下的表型尚不完全清楚。 理解和揭示这些调控机理，无论是在基础医学研究领域还是药物研发领域，都有 着重要的意义，为临床研究、诊断、预防以及治疗提供强有力的支撑。

其次，在药物发现领域，基于表观调控因子的小分子抑制剂无论作为化学探 针工具还是用于创新药物的开发，都有着重要的应用意义。最后，表观遗传调控因子的化学探针的发现对于表观遗传学作用机理，转录机制以及其他表型的研究都有着十分积极的促进作用。

西达本胺（Chidamide）作为我国具有自主知识产权的创新药物，是由深圳微芯所研发的新一代 HDAC 抑制剂，也是全球首个亚型选择性 HDAC 抑制剂，2014 年获得中国 CFDA 批准上市用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤。

这极大的鼓舞了我国创新药物的研发。但是总体来讲，大部分的创新药物靶点的 小分子都是由国外制药公司发现，国内还缺乏 1.1 类创新药（国内外都还未上 市销售的新药品）。因此，现在迫切需要我们能够研发出具有自主知识产权的创 新药物。